无线生医微机电C-反应蛋白感测系统设计

　　生医即时看护无线感测网络为一种提升人类生活品质的技术。在大多数先进国家中，心血管疾病众多死因之首，近年来血液中CRP浓度被发现与心血管疾病有相当程度的关联，故本作品将针对与CMOS相容微机电制程之CRP感测器结合无线生医系统单晶片，达成无线传输CRP浓度之量测与分析。

　　随着科技进步，人们也越来越重视生活品质的提升。生医即时看护无线感测网路即为一种提升人类生活品质的技术。在大多数先进国家中，心血管疾病为众多死因之首，对于现代人来说，检测此类疾病对维护健康相当重要。近年来血液中CRP浓度被发现与心血管疾病有相当程度的关联，是检验此类疾病的新指标。

　　近年来，感测生物分子的生物晶片技术正广泛的被研究。至目前为止，萤光式的生物感测技术是最常见的方式[1]。但是此技术需要复杂的利用染色剂示出生物分子及昂贵的萤光分析设备[2]。另一方面，利用微悬臂梁(microcantilevers)随着分子键结而弯曲的方式来感测DNA也被证实[3]。此技术开启了不需任何标定物(label-free)的检测方法及高效能检测，而且能与CMOS半导体制程整合。然而，对大多数临床应用而言，与疾病相关的蛋白质生物标志(biomarkers)的检测更为重要[4]。事实上，蛋白质为人体血液中最大量的生物巨分子且具有庞大的生物功能多样性。最重要的，蛋白质是生命科学中最关键的资讯捷径。以生物功能的观点来看，蛋白质可以催化生化反应、传送及储存养分，并可提供对病毒及细菌入侵保护及传送生物讯号。

　　当基于微悬臂梁方式对临床有关的蛋白质生物鉴定被提出后[4.5]，其所使用的微悬臂梁只能使用强酸来解离所侦测的蛋白质以达到重复使用的目的，这对于可携式、穿戴式甚至是植入式，使用相当不便。在之前，我们发现免疫学上非专一性与疾病有关的蛋白质可利用电的方式将其移除[6.7]，如此可提高其重复使用的安全性。

　　此外，持续的临测使用者在一般生活情况下的健康状态对增进他们的生活品质是有相当大的帮助，所以生物感测器结合无线传输是必要的。在紧急情况下，例如疫区及灾区，遭受病毒、飓风、地震或海啸时，与可携及无线传输能力结合的“超级医院”(beyond-hospital)将是非常重要的医疗资源。

　　C-反应蛋白(C-Reactive Protein; CRP)，是一种由肝脏生成出来的特殊蛋白，当体内有急性炎症、细菌感染、组织的破坏、恶性肿疡时，很快就会出现，而治疗时，又很快就消失，是一种急性期反应蛋白(acute phase reactant protein)；在正常人体血清中的浓度小于1mg/ml，而当某些急性病症发生时，其浓度可能跃升至数百倍。

　　在大多数先进国家中，心血管疾病为众多死因之首，对于现代人来说，检测此类疾病对维护健康相当重要。近年来血液中C-反应蛋白浓度被发现与心血疾病有相当程度的关联，是检验此类疾病的新指标[8]。故本作品将针对与CMOS相容微机电制程之CRP感测器结合无线生医系统单晶片，达成无线传输CRP浓度之量测与分析。

　　C-反应蛋白感测器设计

　　CRP感测器结构的制程如下所述：首先将0.6微米厚的氮化矽沉积在矽基CRP感测器结构的制程如下所述：首先将0.6微米厚的氮化矽沉积在矽基板上，再根据微机电技术产生V字型的微机电微悬臂梁。其尺寸是根据弹力常数及悬臂梁在溶液中之流场分析做最佳化，其感测器SEM照片如(图1)。

　　因CRP抗体(Anti-CRP)无法直接连接在氮化矽上，故需镀上铬(Cr)/金(Au)，而使bio-linker一端可与金键结，另一端则可与CRP抗体键结，CRP感测器的结构如(图2)(a)。CRP与antiCRP结合后造成CRP感测器中的微悬臂梁弯曲，如(图2)(b)所示。微悬臂梁弯曲的量可经由光学雷射反射后角度的变化量来量测。

　　系统实验设置

　　系统实验设置如图3，其利用高乙烷-矽氧烷(poly-dimethyl-siloxane：PDMS)形成两个微流道及一个反应的溶液室罩在微悬臂梁上，如图4。溶液是由注射帮浦注入以产生反应。而反应后微悬壁梁弯曲造成雷射角度的偏移由位置感测器(position sensitive detector；PSD)将偏移量转换成电信号。此电信号经由一无线生医芯片将资料传送到远端控制器，然后将资料传入个人电脑。

　　无线生医SoC(Bio-Medical Wireless SoC)

　　为了达成无线C-反应蛋白感测系统可携式及省电的目标，需要一无线生医SoC(BMW SoC)，其中整合了射频电路、模拟电路及数字电路于同一晶片上，使用标准金氧半互补式(CMOS)制程，完成一无线生医系统SoC

　　无线生医芯片系统架构方块图如(图5)。此芯片可分成三部分：

　　(1)感测器端模拟积体电路(含前置放大器及模数转换器)；

　　(2)前端射频收发机(ASK收发机)；

　　(3)微控制单元(含记忆体)。

　　无线生医芯片照片如(图6)所示。

　　无线生医微机电C-反应蛋白感测器量测结果

　　经由无线传输所量测到不同浓度之CRP，其产生的不同偏移量对时间的关系如(图7)。为了证明此偏移量是由CRP-antiCRP键结所造成的，将100mg/mL浓度的CRP加入无antiCRP的系统中，可得到无偏移量的结果。另外，当把系统中的CRP用高浓度(1mg/mL)的BSA(bovine serum albumin)取代时，可得到无偏移量的结果，如此可验证其专一性。由(图7)可知，在一般情况下(1~500mg/mL)，此系统都能明确的量测出其浓度范围。

　　传统来说，抗体原的键结只能用强酸使其分离，如(图8)。我们提出一种使用低频(0.2Hz)的振幅为1V的交流信号，加在微悬臂梁四周的镍电极及其本身的金电极上，如(图9)。(图10)显示出在加电场前与加电场后微悬臂梁可恢复到原来的位置，表示其CRP与antiCRP已分离。如此便可重复使用此CRP感测器。由实验结果得知，至少可重复使用6次以上。

　　虽然此项研究使用氦氖激光、反射镜及透镜等光学元件在此系统上，可用半导体雷射及微透镜(microlenses)等整合于一台CD player大小的机器中，并可将PDMS布于其上。此CD player大小的体积，便可达成可携式的目标。

　　更进一步，因氮化矽制程为CMOS半导体标准制程，故可将微悬臂梁感测器与无线电路整合成一个SoC，达到缩小体积降低成本的目标。在未来，利用悬臂梁对压阻的压力变化来产生输出电压变化的方式亦可取代利用光的量测方式，如(图11)为最新一代的整合CRP微悬臂梁感测器及无线电路系统单晶片，将可真正达到微小化甚至可朝向植入式的目标。

　　结语

　　一个可不需任何标定物CRP检测之无线生医微机电感测系统已成功的验证。此感测器针对心血管疾病临床相关的CRP浓度可在短时间内侦测。我们也提出使用电的方式移除CRP已证明可达到安全及重复使用。

　　此CMOS相容的CRP感测器提供了将生医感测器整合朝向SoC发展的潜力。另外，在2006年1月的Solid-State Circuits期刊中报道，一篇标题为Solid-State Circuits Conference Features Multimedia for a Mobile World也提及了此项研究成果开启了全新的简便的可携式或穿戴式健康监控的应用。本研究成果已发表于2006年国际固态电路会议(2006 International Solid-State Circuits Conference)。(本文选自台湾零组件杂志)

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